Ist Typ-1-Diabetes reversibel?

Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes sind zwei grundverschiedene Erkrankungen mit allerdings identischen Symptomen, nämlich einer unphysiologischen Erhöhung der Blutzuckerkonzentrationen. Die Unterschiede hier liegen in den Ursachen der Erkrankung.

Beim Typ-2-Diabetes liegt in der Regel eine Überproduktion von Insulin vor, die der Organismus kompensatorisch eingeleitet hat, um die mangelnde biologische Wirksamkeit seines Insulins auszugleichen. Und je mehr Insulin er produziert, desto mehr verliert es an seiner Wirksamkeit, Glukose in die Zielzellen zu leiten.

Typ-1-Diabetes hat seine Ursachen in einem absoluten Insulinmangel. Und dieser ist begründet im Untergang von insulinproduzierenden Zellen, den Betazellen der Langhanschen Inseln der Bauchspeicheldrüse.

Typ-2-Diabetes ist theoretisch „einfach“ zu behandeln, was allerdings die Kooperation der Patienten voraussetzt, was die Sache dann weniger „einfach“ macht:[1] [2]

• Diabetes Typ 2 – Fakten zu Diabetes Typ II – Diabetiker Experte
  (https://www.diabetiker-experte.de/diabetes-typ-2)
• Diagnose: „Zuckerkrank“ – Was Tun bei der Zuckerkrankheit? – Diabetiker Experte
  (https://www.diabetiker-experte.de/diagnose-zuckerkrank)

Beim Typ-1-Diabetes sieht die Sache weniger vielversprechend aus, da der Verlust von insulinproduzierenden Zellen in der Regel auf ein Autoimmungeschehen zurückzuführen ist.

Hier ist die Frage, wie erfolgreich man die fehlgeleiteten Immunreaktionen des Organismus eindämmen kann. Und danach stellt sich die Frage, inwieweit es möglich ist, insulinproduzierende Zellen neu entstehen zu lassen.[3] [4]

• Diabetes Typ 1 – Fakten zu Diabetes Typ I – Diabetiker Experte
  (https://www.diabetiker-experte.de/diabetes-typ-1)
• Diabetes mellitus Typ 1: Die schulmedizinischen Therapieoptionen – Diabetiker Experte (https://www.diabetiker-experte.de/diabetes-typ-1-therapieoptionen)

Bislang ist man in der Schulmedizin davon ausgegangen, dass Typ-1-Diabetes nicht therapierbar und vor allem nicht reversibel ist. Die „Therapie“ beschränkt sich hier auf die Gabe von Insulin in Abhängigkeit von der Menge der Kohlenhydrate, die der Typ-1-Diabetiker zu sich nimmt. Aber das könnte bald der Vergangenheit angehören.

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Schon wieder ein „Durchbruch“?

Bei der Suche nach neuen „Durchbrüchen“ in der Behandlung von Krebserkrankungen ist die Forschung auf ein Enzym gestoßen, welches sich „Enhancer of zeste homolog 2“, oder kurz EZH2, nennt. Und jetzt wird es ein wenig kompliziert.

EZH2 hat einen zentralen Einfluss auf die Transkriptionen (Lesen von DNA-Information) durch seine Fähigkeit, Genabschnitte durch Methylierung so zu „verpacken“, dass der zelluläre „Laserapparat“ diese Genabschnitte in der DNA nicht mehr lesen kann und damit abschaltet.

Jetzt wurde festgestellt, dass eine Überaktivierung von EZH2 mit einer Reihe von Krebserkrankungen assoziiert ist. Grund hierfür ist, dass EZH2 Tumor-Suppressor-Gene ausschaltet, was das Risiko für das Wachstum von Tumoren erhöht. Oder mit anderen Worten: Schaltet man EZH2 aus, dann können diese Suppressor-Gene aktiv werden bzw. bleiben und das Wachstum von Tumoren verhindern.

Also befand man sich auf der Suche nach Substanzen, die in der Lage sein würden, EZH2 auszuschalten, also nach EZH2-Inhibitoren. Und die sind seit 2015 verfügbar. Einer dieser Inhibitoren kommt von Glaxo (GSK 126). Bislang jedoch lag der Fokus bei den Inhibitoren auf der Therapie von Krebserkrankungen.

Am 1. Januar 2024 eilte eine weitere Nachricht durch das Netz bezüglich EZH2-Inhibitoren. Diesmal ging es nicht um Krebserkrankungen sondern um Typ-1-Diabetes.[5]

• EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors | Signal Transduction and Targeted Therapy (https://www.nature.com/articles/s41392-023-01707-)

Genauer gesagt ging es darum, Typ-1-Diabetes zu heilen, indem eine Therapie entwickelt wurde, die in der Lage sein soll, Betazellen in der Bauchspeicheldrüse nachwachsen zu lassen. Nicht nur das.

Darüber hinaus sollen diese neu entstandenen Betazellen auch in der Lage sein, Insulin zu produzieren. Denn die bloße Anwesenheit von Betazellen ohne Insulinproduktion würde an der Situation der Patienten nichts ändern.

Und die vorliegende Arbeit konnte jetzt zeigen, dass neu entstandene Betazellen Insulin produzieren und auf einen Glucose-Reiz reagieren können, was mithilfe von zwei neuen, inzwischen von der FDA zugelassenen EZH2-Inhibitoren erreicht worden war. Der therapeutische Effekt soll sogar in nur 48 Stunden aufgetreten sein.

Unter Verwendung von Bauchspeicheldrüsenzellen, die von einem Kind, einem erwachsenen Typ-1-Diabetiker und einem Nicht-Diabetiker stammen, hat das Team unter der Leitung von Professor Sam El-Osta gezeigt, wie insulinproduzierende Zellen, die bei Menschen mit Typ-1-Diabetes zerstört sind, zu glukosesensitiven und funktionell produzierenden Insulinzellen regeneriert werden können.

Im Oktober 2020 erschien eine Studie (Dänemark/USA/Schweiz), die sich mit EZH2 und dem Untergang von Betazellen durch Apoptose beschäftigte.[6]

• Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Mediates Glucolipotoxicity-Induced Apoptosis in β-Cells – PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33137873)

Auch hier handelt es sich um eine Laborstudie. Die Autoren stellten fest, dass die Abschwächung von EZH2 dazu führte, dass der durch hohe Glucosekonzentrationen induzierte oxidative Stress nicht zu einer unter diesen Bedingungen sonst üblichen Apoptose (programmierter Zelltod) der Betazellen führt.

Modifizierte Zellen, denen die Forscher das Gen für das EZH2-Enzym entfernt hatten, zeigten keine Anzeichen von Apoptose selbst bei hohen Glucosekonzentrationen. Allerdings schränkten die Autoren ein, dass die Hemmung von EZH2 nur vor einem Absterben der Betazellen schützt, nicht aber vor einem Erlahmen der Insulinproduktion.

Aber genau das würde ebenfalls dem klinischen Bild eines Typ-1-Diabetes entsprechen. Außerdem steht das letzte Ergebnis in Widerspruch zu dem, was die australischen Forscher in der zuvor diskutierten Studie beobachtet hatten. Und das war, dass die Hemmung von EZH2 ebenfalls die Insulinproduktion wiederherstellt.

Eine mögliche Nebenwirkung?

Im Mai 2019 waren es amerikanische Wissenschaftler, die eine mögliche Nebenwirkung von EZH2-Inhibitoren beobachteten. Sie sahen, dass die Hemmung von EZH2 zu einer Akkumulation von Lipiden in bestimmten Krebszellkulturen und Leberzellkulturen führte. Dabei fanden sie heraus, dass das Glaxo-Produkt zu einer Lipid-Akkumulation in menschlichen Fettzellen führte.

Bei den Mäusen führte dies zu einem signifikant erhöhten Körpergewicht, einer vergrößerten Fettmasse und einer Vergrößerung von Fettzellen, begleitet von verringerten Konzentrationen von VLDL (very low-density lipoprotein). Vergleiche mit einer Kontrollgruppe von Mäusen ohne EZH2-Inhibitoren, die unter den gleichen Lebens- und Ernährungsbedingungen gehalten wurden, zeigten, dass die Unterschiede auf die Gabe des Inhibitors zurückzuführen sein müssen.[7]

• Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) regulates adipocyte lipid metabolism independent of adipogenic differentiation: Role of apolipoprotein E – PMC
  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6544862)

Wenn dies bei Menschen ebenfalls auftreten würde, dann könnte dies unter Umständen dazu führen, dass man mit einer derartigen Medikation den Teufel mit dem Beelzebub austreibt. Oder, genauer gesagt, möglicherweise einen Typ-1-Diabetes „heilt“ und durch einen Typ-2-Diabetes ersetzt.

Denn mit der Gabe eines EZH2-Hemmers würde zwar die Insulinproduktion beim Typ-1-Diabetiker wieder in Gang gesetzt. Allerdings hätte das den Nachteil, dass das Körpergewicht der Patienten signifikant zunimmt.

Und das erhöht das Risiko für einen Typ-2-Diabetes deutlich. Nicht zu vergessen wären in diesem Zusammenhang auch das kardiovaskuläre Risiko und das Krebsrisiko, die durch Übergewicht signifikant erhöht sind.

Da stellt sich die Frage, ob es nicht möglicherweise auch natürliche Substanzen gibt, die in der Lage sind, EZH2 zu blockieren, ohne dass derartige Nebenwirkungen zu erwarten sind?

Natürliche Inhibitoren von EZH2

Im Oktober 2021 erschien eine Arbeit aus China, deren Autoren von „neuen natürlichen Inhibitoren von EZH2“ sprachen.[8]

• Frontiers | Novel Natural Inhibitors Targeting Enhancer of Zeste Homolog 2: A Comprehensive Structural Biology Research (https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.741403/ful)

Bei einem Screening von Substanzen aus einer Datenbank, ZINC15 (hat nichts mit dem Metall Zink zu tun)[9] [10], zeigten zwei natürliche Verbindungen, ZINC000004217536 und ZINC000003938642, die Fähigkeit, EZH2 zu blockieren. Weiter zeigte sich, dass die beiden Substanzen nicht toxisch waren, eine sehr gute Bioverfügbarkeit besaßen und gut resorbiert wurden. Die Autoren kamen zu folgendem Schluss:

„Die Entdeckung dieser beiden Naturstoffe eröffnete daher weitreichende Perspektiven für die Entwicklung von EZH2-Inhibitoren und lieferte neue Anhaltspunkte für die Behandlung oder unterstützende Behandlung von Tumoren.“

Fazit

Wie es aussieht, ist auch Typ-1-Diabetes keine unheilbare Erkrankung. Allerdings dürfte es noch etwas dauern, bis dass eine medikamentöse Therapie entwickelt ist, die zerstörte Betazellen wieder regeneriert und deren Fähigkeit, Insulin zu produzieren, wiederherstellt. Und dann ergibt sich auch die Frage, welche Nebenwirkungen eine solche Therapie bereithält.

In der Pharmaindustrie wird ein derartiges Produkt mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit als „Durchbruch“ angesehen werden, der sich entsprechend gut verkaufen lässt. Hier, wie auch bei anderen Erkrankungen und deren „Therapien“ zuvor, stellt sich nicht die Frage nach natürlichen Substanzen, die vergleichbare oder sogar bessere Ergebnisse abliefern, ohne dabei mit einem ausgedehnten Nebenwirkungsspektrum zu „glänzen“.

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Quellen:

• [1]      Diabetes Typ 2 – Fakten zu Diabetes Typ II – Diabetiker Experte
  (https://www.diabetiker-experte.de/diabetes-typ-2/)
• [2]      Diagnose: „Zuckerkrank“ – Was Tun bei der Zuckerkrankheit? – Diabetiker Experte
  (https://www.diabetiker-experte.de/diagnose-zuckerkrank/)
• [3]      Diabetes Typ 1 – Fakten zu Diabetes Typ I – Diabetiker Experte
  (https://www.diabetiker-experte.de/diabetes-typ-1/)
• [4]      Diabetes mellitus Typ 1: Die schulmedizinischen Therapieoptionen – Diabetiker Experte
  (https://www.diabetiker-experte.de/diabetes-typ-1-therapieoptionen/)
• [5]      EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors | Signal Transduction and Targeted Therapy
  (https://www.nature.com/articles/s41392-023-01707-x)
• [6]      Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Mediates Glucolipotoxicity-Induced Apoptosis in β-Cells – PubMed
  (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33137873/)
• [7]      Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) regulates adipocyte lipid metabolism independent of adipogenic differentiation: Role of apolipoprotein E – PMC
  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6544862/)
• [8]      Frontiers | Novel Natural Inhibitors Targeting Enhancer of Zeste Homolog 2: A Comprehensive Structural Biology Research (https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.741403/full)
• [9]      Die ZINC15-Datenbank wird von den Irwin- und Shoichet-Laboren in der Abteilung für Pharmazeutische Chemie der Universität von Kalifornien, San Francisco (UCSF), zur Verfügung gestellt, die eine kostenlose virtuelle Screening-Datenbank mit kommerziell erhältlichen Verbindungen anbietet.
• [10]    ZINC (https://zinc15.docking.org/)

Dieser Beitrag wurde am 13.05.2024 erstellt.